Linfoma de Hodgkin asociado al virus de Epstein- Barr
Epstein- Barr virus associated Hodgkin lymphoma
Vianka Zulay Delgado Aguirre
https://orcid.org/0009-0001-5756-2309
e1314397348@live.uleam.edu.ec
Universidad Laica Eloy Alfaro de Manabí, Ecuador
Deyna Celine Flores Palma
https://orcid.org/0009-0005-7260-764X
e1315787125@live.uleam.edu.ec
Universidad Laica Eloy Alfaro de Manabí, Ecuador
Melanie Stephania Santos Palma
https://orcid.org/0009-0009-1359-1237
e1752333532@live.uleam.edu.ec
Universidad Laica Eloy Alfaro de Manabí, Ecuador
Yuleidi María Vera Rivas
https://orcid.org/0009-0008-4680-9493
e1350749832@live.uleam.edu.ec
Universidad Laica Eloy Alfaro de Manabí, Ecuador
https://doi.org/10.56124/saludcm.v5i9.008
RESUMEN
El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna del sistema linfático caracterizado por la
presencia de células Reed- Sternberg y la elevada tasa de curación si es diagnosticado
oportunamente. Entre los factores etiológicos involucrados, el virus de Epstein-Barr ha sido
ampliamente estudiado debido a su capacidad oncogénica y su afinidad por los linfocitos B.
El objetivo de la presente revisión sistemática fue analizar la relación entre el linfoma de
Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, integrando aspectos fisiopatológicos, epidemiológicos,
clínicos y pronósticos. Se realizó una búsqueda sistemática conforme a los lineamientos
PRISMA 2020 en PubMed, Scopus, SciELO, además de documentos de organismos oficiales,
seleccionándose 25 estudios observacionales realizados a distintos pacientes para un análisis
cualitativo. A través de los resultados se logró evidenciar una relación consistente entre el
virus de Epstein-Barr y el linfoma de Hodgkin, de mayor manera en el subtipo clásico,
frecuentemente en los subtipos de celularidad mixta y depleción linfocitaria, así como en
países en desarrollo y en grupos etarios vulnerables. Se describe la expresión de proteínas
virales latentes como LMP1, LMP2A y EBNA1, estrechamente relacionada con activación de
vías de señalización celular que promueven la proliferación tumoral, la inhibición de la
apoptosis y la evasión de la respuesta inmune. En conjunto, la evidencia confirma el papel
relevante del virus de Epstein-Barr en la fisiopatología del linfoma de Hodgkin, aunque su
impacto pronóstico puede ser variable, lo que resalta la necesidad de continuar realizando
investigaciones que permitan optimizar el abordaje diagnóstico y terapéutico personalizado
para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Palabras clave: linfoma de Hodgkin; epstein- barr; células de Reed- Sternberg; oncogénesis
viral; evasión inmunológica
ABSTRACT
The hodgkin lymphoma is a malignant neoplasm of the lymphatic system characterized by the
presence of Reed-Sternberg cells and a high cure rate if diagnosed early. Among the etiological
factors involved, the Epstein-Barr virus has been extensively studied due to its oncogenic
capacity and affinity for B lymphocytes. The objective of this systematic review was to analyze
the relationship between Hodgkin lymphoma and the Epstein-Barr virus, integrating
pathophysiological, epidemiological, clinical, and prognostic aspects. A systematic search was
conducted in accordance with the PRISMA 2020 guidelines in PubMed, Scopus, SciELO, and
documents from oficial bodies, selecting 25 observational studies conducted on different
patients for qualitative analysis. The results demonstrated a consistent association between
the Epstein-Barr virus and Hodgkin lymphoma, particularly in the classical subtype, frequently
in the mixed cellularity and lymphocyte-depleted subtypes, as well as in developing countries
and vulnerable age groups. The expression of latent viral proteins such as LMP1, LMP2A, and
EBNA1 is described, which is closely related to the activation of cellular signaling pathways
that promote tumor proliferation, inhibit apoptosis, and evade the immune response. Taken
together, the evidence confirms the important role of Epstein-Barr virus in the pathophysiology
of Hodgkin lymphoma, although its prognostic impact may vary, highlighting the need for further
research to optimize personalized diagnostic and therapeutic approaches to improve patients´
quality of life.
Keywords: Hodgkin lymphoma; Epstein-Barr; Reed-Sternberg cells; viral oncogenesis;
immune evasion
Recibido: 23-01-2026 Aceptado: 14-05-2026 Publicado: 23-07-2026
INTRODUCCIÓN
El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna del sistema linfático que representa
aproximadamente el 10% de todos los linfomas diagnosticados a nivel mundial y constituye
una entidad de especial interés clínico debido a su elevada tasa de curación cuando se detecta
y trata de manera oportuna (1) (2) . Se caracteriza histológicamente por la presencia de células
de Reed-Sternberg y sus variantes, inmersas en un microambiente inflamatorio reactivo
compuesto por linfocitos, eosinófilos, macrófagos y células plasmáticas (3). Desde el punto de
vista epidemiológico, el linfoma de Hodgkin presenta distribución bimodal, con un primer pico
de incidencia en adultos jóvenes y un segundo pico en edades avanzadas. Su incidencia y
características clínicas muestran variaciones geográficas, lo que sugiere la participación de
factores ambientales, infecciosos e inmunológicos en su etiopatogenia (2) (4).
Entre los factores etiológicos asociados, el virus Epstein-Barr ha sido ampliamente
estudiado debido a su capacidad oncogénica y a su afinidad por los linfocitos B (5). Diversas
investigaciones han demostrado la presencia del genoma del virus Epstein-Barr en las células
de Reed-Sternberg en aproximadamente el 30 - 50% de los casos de linfoma de Hodgkin
particularmente en subtipos clásicos y en poblaciones de países en desarrollo, alcanzando
frecuencias superiores al 60%. Estos resultados evidencian una asociación significativa entre
la infección por EBV y la patogénesis del linfoma de Hodgkin (6) . La detección del virus
mediante hibridación in situ para EBER han permitido confirmar que el virus contribuye a la
activación de vías de señalización celular, fortaleciendo la proliferación tumoral, inhibición de
la apoptosis y la evasión de la respuesta inmunitaria llevada a cabo por las moléculas como
PD-L1 y PD-L2 (7) (8).
En este contexto, el objetivo del presente artículo es analizar, mediante una revisión
sistemática, la relación existente entre el linfoma de Hodgkin y el virus Epstein-Barr, integrando
diferentes aspectos recopilados en literatura científica y documentos institucionales oficiales.
Fundamentación teórica
Bases biológicas del linfoma de Hodgkin.
El linfoma de Hodgkin es una neoplasia del sistema linfático que se debe
mayoritariamente a la proliferación clonal de linfocitos B, posteriormente se irán agrupando,
formando las células HRS (Hodgkin y Reed-Sternberg), las cuales son células multinucleadas
con nucléolos grandes, que se desplazan a células sanas, las invaden y causan el cuadro
clínico típico en esta patología. Representa aproximadamente del 15 al 20% de todos los
linfomas y su frecuencia es mayor en varones comparado con las mujeres, en una proporción
de tres hombres por cada dos mujeres (9).
El sistema linfático es de gran importancia, porque forma parte del sistema inmunitario,
el cual es útil para combatir infecciones y enfermedades, por ende, si existe una alteración en
la función de los órganos asociados al sistema linfático, tales como el bazo, el timo, las
amígdalas, la médula ósea y los ganglios linfáticos, significará que una barrera importante de
nuestro cuerpo está debilitada, ocasionando que la efectividad de nuestro organismo para
protegernos contra patógenos será deficiente (9).
El linfoma de Hodgkin puede originarse de forma aislada en un solo ganglio linfático o
cadenas ganglionares, debido a la diseminación linfática. La presentación más común del
linfoma de Hodgkin es la aparición de un ganglio linfático aumentado de tamaño, generalmente
en el cuello y con menor frecuencia en axilas o ingle, indoloro y cuyo tamaño puede fluctuar a
lo largo de varias semanas o meses (10). Un dato característico, aunque no siempre presente,
es que el ganglio puede volverse doloroso tras el consumo de bebidas alcohólicas. A medida
que avanza la enfermedad, es frecuente que se afecten los ganglios del mediastino
(paratraqueales y traqueobronquiales), lo que puede observarse en una radiografía de tórax
como un ensanchamiento de los hilios pulmonares.
El linfoma de Hodgkin se origina a partir de linfocitos B del centro germinal que ha perdido
la capacidad de expresar adecuadamente el receptor de células B, lo que condiciona su
dependencia de señales externas para sobrevivir (11). Las células de Reed-Sternberg,
aunque escasas en número desempeñan un papel central en la patogénesis tumoral mediante
la secreción de citocinas y quimiocinas que reclutan células inflamatorias y modulan el
microambiente tumoral (12). A nivel molecular, estas células presentan activación constitutiva
de vías de señalización como NF-κB, JAK/STAT y PI3K/AKT, lo que promueve la proliferación
celular, la resistencia a la apoptosis y la evasión del control inmunológico (13).
Bases biológicas del Virus de Epstein–Barr.
El virus de Epstein-Barr conocido también como Herpes Virus Humano 4 (HHV4) de la
familia gammaherpesvirus fue el primer virus tumoral humano identificado y se encuentra
asociado al Linfoma de Hodgkin por lo que se lo clasifica como un carcinógeno de grupo 1.
Este es un virus de gran alcance el cual afecta al 95% de la población, siendo así un
patógeno de alta relevancia clínica, aunque en su fase primaria suele ser asintomática, sin
embargo, cuando esta fase ocurre de manera posterior a la infancia puede causar una
mononucleosis infecciosa (14).
Además de su asociación con diferentes formas de cáncer humano, el VEB también está
vinculado a enfermedades no malignas, entre ellas la mononucleosis infecciosa (MI), la
leucoplasia vellosa oral, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la esclerosis múltiple (EM).
El virus de Epstein-Barr es transmitido al huésped, a través de la saliva de otro individuo
portador, e infecta las células epiteliales faríngeas y las células B de la cavidad oral. Por lo
consiguiente, infección produce nuevas partículas virales que infectan otras células que
permiten la diseminación del virus (15).
Relación entre el Virus de Epstein-Barr y el Linfoma de Hodgkin.
Se estima que el Virus de Epstein-Barr es el responsable del 60% de los casos
en América Latina de Linfoma de Hodgkin, esta asociación está dada por la presencia de
células Reed-Sternberg, las cuales se caracterizan por ser multinucleadas originadas a partir
de las células B que han perdido sus características normales. Además, en el linfoma de
Hodgkin asociado a EBV podemos encontrar células que no se encuentran presentes en
casos sin esta asociación (16). Por otra parte, el Virus de Epstein-Barr está presente en todas
las células HRS en alrededor del 30 % de los casos de Linfoma de Hodgkin, y están
relacionadas principalmente en la oncogénesis en dicha patología, todo esto se logra
confirmar con un método de hibridación in situ, logrando la detección de su genoma en las
células (17).
Las células HRS infectadas por EBV expresan un patrón restringido de latencia viral tipo
II, caracterizado por la presencia de EBNA1, LMP1 y LMP2A, así como de un subconjunto
de microARN virales (18). Resaltando que una carga viral alta de LMP1 está relacionado a
un peor pronóstico para los pacientes.
Respuesta inmunológica y evasión inmune.
El linfoma de Hodgkin asociado al Virus de Epstein-Barr presenta una
evidente alteración de la inmunidad celular, que se caracteriza por una respuesta inmune
ineficaz a pesar de las células inmunes en contradas en el origen tumoral. Entre el 30 y el 50
% de los pacientes presenta síntomas “B” o síntomas sistémicos, como sudoración nocturna,
pérdida de peso superior al 10 % del peso corporal y fiebre vespertina, con posible
defervescencia nocturna. En casos raros puede presentarse la fiebre de Pel-Ebstein,
caracterizada por episodios de fiebre alta durante una o dos semanas, seguidos de períodos
afebriles de duración similar (19).
La primera etapa expresada tras la infección es la latencia III, cuya dependencia del
factor de transcripción específico de células B PAX5 garantiza el tropismo celular del virus. En
esta fase se expresan principalmente las proteínas latentes de membrana LMP1, LMP2A y
LMP2B; las proteínas nucleares EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C y EBNA-LP;
así como los ARN no codificantes EBER1, EBER2 y los transcritos BART. En la latencia II se
expresan únicamente LMP1, LMP2A, LMP2B, EBNA1 y los transcritos EBER y BART. La
latencia I se caracteriza por la expresión exclusiva de EBNA1 junto con EBER y BART, y se
observa principalmente en el linfoma de Burkitt. En la latencia 0 solo se expresan EBER y
BART y, ocasionalmente, LMP2A (20).
Un mecanismo particular de evasión inmune en esta patología es la sobreexpresión de
las moléculas PD-L1 y PD-L2 en la superficie de las células tumorales. Esta sobreexpresión se
da tanto por la activación de vías celulares como JAK/STAT y NF-κB, como por la proteína
viral LMP1 del EBV. Al unirse PD-L1/PD-L2 a su receptor PD-1 en los linfocitos T, se inhibe la
respuesta inmunitaria antitumoral (20).
Por otra parte, la capacidad citotóxica de los linfocitos T CD8⁺ está inhibida, por dos
factores principales: una menor presentación de antígenos y por el reclutamiento de células T
reguladoras. Además, las células de Hodgkin y Reed-Sternberg secretan factores
inmunosupresores como IL-10 y TGF-β y quimiocinas como las CCL17 y CCL22, que
ayudan a crear un microambiente que tolera al tumor y le permite evadir el sistema
inmune (20).
Además de los mecanismos de evasión inmunológica previamente descritos, la
persistencia del virus de Epstein- Barr en las células tumorales del linfoma de Hodgkin se
relaciona con la expresión de proteínas de latencia viral que favorecen la supervivencia celular
y la progresión de la enfermedad. Entre ellas, LMP1 y LMP2A desempeñan funciones
relevantes al activar vías de señalización asociadas con la proliferación celular, la resistencia
a la apoptosis y la alteración de los mecanismos normales de control inmunológico. Estas
proteínas, además contribuyen al mantenimiento del fenotipo tumoral de las células de
Hodgkin y Reed- Sternberg, favoreciendo su permanencia dentro del tejido afectado (20).
Por otra parte, estudios recientes han demostrado que la interacción entre el EBV y el
microambiente tumoral desempeña un papel determinante en la evasión de la respuesta
inmunitaria. La sobreexpresión de moléculas inmunorreguladoras como PD-L1 y PD-L2, junto
con la modulación de células inmunitarias infiltrantes, genera un entorno inmunosupresor que
limita la actividad de los linfocitos T citotóxicos y facilita la persistencia del clon tumoral. Estos
hallazgos han adquirido especial relevancia debido a que respaldan el desarrollo de
estrategias terapéuticas basadas en inmunoterapia y bloqueo de puntos de control inmunitario
como alternativas prometedoras para el tratamiento del linfoma de Hodgkin asociado al EBV
(7).
Diagnóstico y etapificación clínica del linfoma de Hodgkin.
El diagnóstico del linfoma de Hodgkin se establece mediante biopsia excisional de un
ganglio linfático con análisis histopatológico e inmunohistoquímico, lo que permite identificar
las células de Hodgkin y Reed-Sternberg dentro de un microambiente inflamatorio
característico. Este procedimiento es indispensable para confirmar la enfermedad y
diferenciarla de otras patologías linfoproliferativas, ya que los hallazgos clínicos o
imagenológicos por sí solos no son suficientes para un diagnóstico definitivo (21) (22).
La etapificación clínica se realiza principalmente mediante el sistema de Ann Arbor, el
cual considera la extensión anatómica de la enfermedad y la presencia de síntomas B. En la
práctica clínica actual, la utilización de PET/CT se ha consolidado como una herramienta
fundamental para determinar la extensión real del linfoma, permitiendo una evaluación más
precisa del compromiso ganglionar y extranodal, así como la detección de infiltración medular
sin necesidad sistemática de biopsia de médula ósea (23).
Rol del PET/CT en la evaluación de la respuesta.
El PET/CT con 18F-FDG se emplea no solo en la estadificación inicial, sino también en
la evaluación temprana de la respuesta al tratamiento, ya que un PET negativo posterior a los
primeros ciclos de quimioterapia se asocia con mejor pronóstico y mayor probabilidad de
remisión completa. Esta herramienta permite adaptar el tratamiento de manera dinámica,
evitando terapias innecesariamente intensivas en pacientes con buena respuesta metabólica
(23).
Asimismo, el PET/CT al final del tratamiento permite diferenciar entre enfermedad
residual activa y tejido cicatricial, lo cual es clave para decidir la necesidad de tratamientos
adicionales como radioterapia o quimioterapia de rescate (23).
Manejo clínico y tratamiento de primera línea.
El tratamiento del linfoma de Hodgkin se basa fundamentalmente en la quimioterapia
combinada, siendo el esquema ABVD uno de los más utilizados como primera línea debido a
su eficacia y perfil de seguridad. La elección del número de ciclos y la combinación con
radioterapia depende de la etapa clínica, la carga tumoral y la respuesta temprana al
tratamiento evaluada mediante estudios de imagen (21) (23).
En pacientes con enfermedad localizada, la combinación de quimioterapia y radioterapia
dirigida ha demostrado altas tasas de control de la enfermedad, mientras que en estadios
avanzados se emplean esquemas quimioterápicos más prolongados o intensificados,
ajustados a factores pronósticos individuales y tolerancia al tratamiento (23).
En el linfoma de Hodgkin asociado a virus de Epstein-Barr, la comprensión de los
mecanismos moleculares implicados en la activación de vías de señalización celular ha abierto
la posibilidad de enfoques terapéuticos más personalizados, especialmente en escenarios de
resistencia terapéutica (24).
Implicaciones terapéuticas y perspectivas futuras.
En cuanto al linfoma de Hodgkin la terapia a elección es la quimioterapia y/o radioterapia
con tasas de curación de aproximadamente el 80%. El tratamiento de segunda línea consiste
principalmente en quimioterapia de rescate intensiva seguida de dosis altas de quimioterapia
y eventualmente trasplante autólogo de células madre (25).
El tratamiento ha dado resultados significativamente buenos en los pacientes, siendo así
una de las neoplasias más controlada, además, la aparición de nuevos métodos de
tratamiento y terapias permite expandir la perspectiva acerca la patología y comprender el
microambiente tumoral, la heterogeneidad inmunológica y la interacción dinámica entre el
virus, las células tumorales y el sistema inmunitario es esencial para lograr avances
médicos eficaces y sobre todo, personalizados, para brindar el mejor tratamiento posible y
mejorar la calidad de vida de cada uno de los pacientes.
El objetivo de la presente revisión sistemática fue analizar la relación entre el linfoma de
Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, integrando aspectos fisiopatológicos, epidemiológicos,
clínicos y pronósticos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Tipo de estudio.
El presente trabajo corresponde a la revisión sistemática de la literatura científica,
delimitada conforme a los lineamientos señalados en la declaración PRISMA 2020 (Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Este tipo de diseño
metodológico se caracteriza por la aplicación de un proceso estructurado, transparente y
reproducible para la identificación, selección, evaluación crítica y síntesis de la evidencia
disponible sobre una pregunta de investigación claramente definida.
La revisión sistemática empleada tiene como propósito examinar de manera integral la
relación entre el linfoma de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, aplicando información
proveniente de estudios primarios realizados en población humana. Por el contrario de una
revisión narrativa, este enfoque metodológico permitió disminuir el sesgo de selección y
enriquecer la validez de los hallazgos, a través de la aplicación explícita de criterios de
inclusión y exclusión, así como un proceso sistemático de cribado de la literatura.
El esquema de la revisión está basado en una síntesis cualitativa de la evidencia, debido
a la heterogeneidad observada en los diseños metodológicos, las poblaciones estudiadas, los
métodos de detección del virus de Epstein-Barr y las variables clínicas evaluadas en los
estudios incluidos. De tal manera, se priorizó un análisis descriptivo y comparativo de los
resultados reportados.
De la misma manera, esta revisión sistemática reunió aspectos fisiopatológicos,
epidemiológicos, clínicos y pronósticos, permitiendo una comprensión detallada sobre el papel
del virus de Epstein-Barr en la oncogénesis del linfoma de Hodgkin. El método adoptado
facilita la identificación de patrones consistentes y discrepancias entre estudios, constituyendo
una base metodológica sólida para la interpretación de la evidencia y la formulación de
conclusiones fundamentadas.
Estrategia de búsqueda bibliográfica.
La búsqueda sistemática de la literatura se llevó a cabo en bases de datos electrónicas
reconocidas por su rigor científico, incluyendo PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science y
SciELO. De manera complementaria, se consultaron documentos institucionales y guías
clínicas de organismos oficiales, como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Instituto
Nacional del Cáncer (NIH).
Así mismo, se utilizaron combinaciones de términos controlados (MeSH) y palabras clave
libres, tales como: “Hodgkin lymphoma”, “Epstein-Barr virus”, “EBV”, “Reed-
Sternberg cells”, “pathogenesis” y “prognosis”, empleando operadores booleanos AND y OR
para optimizar la sensibilidad y especificidad de la búsqueda.
Criterios de inclusión.
Para la elaboración del presente estudio se incluyeron artículos originales, revisiones
sistemáticas y revisiones narrativas que aportaran información relevante sobre el linfoma de
Hodgkin, especialmente aquellos que analizaran la asociación entre esta neoplasia y el virus
de Epstein-Barr. Se consideraron únicamente publicaciones en idioma inglés o español,
realizadas en población humana, con el fin de garantizar la aplicabilidad clínica de los
resultados. Para el trabajo no se estableció una restricción estricta respecto al año de
publicación; no obstante, el enfoque fue la selección de literatura de alto impacto científico y
relevancia clínica, proveniente de fuentes académicas confiables. Se consideraron como
criterios de alta calidad científica la claridad en el diseño metodológico, la adecuada
descripción de la población estudiada, la consistencia de los resultados y la utilización de
métodos diagnósticos reconocidos para la detección del virus. Asimismo, se consideró de
relevancia clínica aquellos estudios que aportaban información sobre los mecanismos
fisiopatológicos, la asociación epidemiológica, las implicaciones pronósticas o las estrategias
terapéuticas relacionadas con la enfermedad.
Criterios de exclusión.
Se excluyeron del presente estudio los artículos duplicados, los reportes de casos
aislados que no aportaran un análisis relevante, así como aquellas publicaciones sin acceso
al texto completo. Asimismo, se descartaron los estudios que no abordaran de manera
explícita la relación entre el linfoma de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, al igual que aquellos
trabajos que presentaran información insuficiente, deficiencias metodológicas evidentes o baja
calidad científica.
Proceso de selección de estudios.
La selección de los artículos se realizó en dos fases. En una primera etapa, se evaluaron
los títulos y resúmenes para determinar su pertinencia con el objetivo del estudio.
Posteriormente, se revisaron los textos completos de los artículos potencialmente elegibles,
aplicando los criterios de inclusión y exclusión previamente establecidos.
Las discrepancias en la selección fueron resueltas mediante revisión crítica del
contenido, priorizando la relevancia científica y metodológica de los estudios incluidos.
La búsqueda bibliográfica identificó inicialmente 120 publicaciones potencialmente
relevantes. Tras la eliminación de 8 registros duplicados, se realizó una evaluación de títulos
y resúmenes de los artículos restantes. Posteriormente, se efectuó la revisión a texto completo
de los estudios posiblemente elegibles, excluyéndose aquellos que no abordaban de manera
explícita la relación entre el linfoma de Hodgkin y EBV, los que presentaban información
insuficiente o limitaciones metodológicas importantes. Finalmente, 26 estudios fueron
incluidos para la síntesis cualitativa de la evidencia, siguiendo las recomendaciones de la
declaración PRISMA 2020.
Diagrama de flujo PRISMA 2020
Identificaión
Registros identificados mediante búsqueda
en bases de datos
(N= 120)
Cribado
Registros duplicados eliminados
(N= 8)
Registros evaluados por títulos y resumen
(N= 112)
Registros excluidos
No abordan relación entre el linfoma
de Hodgkin y el virus de EBV o
presentan información insuficiente
(N= 40)
Elegibilidad
Artículos revisados a texto completo
(N= 72)
Articulos excluidos tras la revisión
completa
Limitaciones metodológicas
importantes o falta de relevancia
cientifica
(N=46)
Estudios incluidos en la síntesis cualitativa
(N= 26)
Inclusión
Figura 1 Diagrama de flujo PRISMA 2020.
Evaluación de la calidad metodológica y riesgo de sesgo.
La calidad de la metodología de los estudios incluidos fue evaluada considerando
aspectos relacionados con el diseño del estudio, criterios de diagnósticos utilizados, métodos
de detección del virus de Epstein- Barr y consistencia de los resultados reportados. Asimismo,
se valoraron posibles fuentes de sesgo de selección, información y confusión. Los estudios
fueron clasificados como de calidad alta, moderada o baja según el cumplimiento de estos
criterios.
Extracción y síntesis de la información.
La extracción de la información se realizó de manera sistemática y estructurada a partir
de los estudios incluidos en la revisión. Por cada artículo utilizado se recopilaron datos
esenciales relacionados con las características metodológicas y clínicas, incluyendo autor,
año de publicación, país de realización del estudio, diseño metodológico, tamaño y
características de la población estudiada, métodos empleados para la detección del virus de
Epstein-Barr y principales resultados reportados.
Por lo consiguiente, se extrajo información específica sobre los hallazgos fisiopatológicos
asociados a la infección por el virus de Epstein-Barr, tales como la expresión de proteínas
virales latentes, la activación de vías de señalización celular, la interacción con el
microambiente tumoral y los mecanismos de evasión de la respuesta inmunitaria
puntualizados en los estudios analizados. De igual manera, se seleccionaron datos
relacionados con los aspectos clínicos y pronósticos, incluyendo la edad de presentación, la
distribución geográfica y la evolución clínica de los pacientes cuando dicha información estuvo
disponible.
La selección de la información se realizó a través de un análisis cualitativo narrativo, de
acuerdo a la variedad observada en el diseño de los estudios, las poblaciones evaluadas, los
métodos diagnósticos empleados y las variables clínicas analizadas. Esta heterogeneidad
impidió la elaboración de un metaanálisis cuantitativo. Los resultados fueron organizados y
contrastados de forma temática, identificando patrones consistentes, diferencias relevantes y
tendencias generales en la asociación entre el linfoma de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr.
Consideraciones éticas.
Al tratarse de una revisión sistemática de literatura científica previamente publicada, el
presente estudio no requirió aprobación por un comité de ética, ya que no se realizó
intervención directa en seres humanos ni se manejaron datos personales identificables.
RESULTADOS
Selección de estudios.
La búsqueda bibliográfica identificó aproximadamente 120 publicaciones
potencialmente relevantes relacionadas con el linfoma de Hodgkin y su asociación con el virus
de Epstein-Barr. Al eliminarse de la recopilación bibliográfica 8 registros duplicados,
los artículos restantes fueron sujetos a un proceso de cribaje mediante la revisión de títulos y
resúmenes. Como consecuente, se evaluó el texto completo de los estudios, verificando, de
esta manera, que se efectúen los criterios de inclusión y exclusión previamente definidos.
Finalmente, 26 estudios primarios satisficieron los requisitos metodológicos, así como
los temas establecidos, por lo que fueron incluidos en la presente revisión sistemática,
constituyendo la base para el análisis de los resultados.
Características generales de los estudios incluidos.
Los 26 estudios incluidos correspondieron exclusivamente a investigaciones primarias
de tipo observacional, predominando los estudios retrospectivos y los estudios de cohortes.
Las publicaciones procedían principalmente de países de Europa, América del Norte y Asia,
con una representación limitada de estudios realizados en regiones en desarrollo. Las
poblaciones analizadas incluyeron pacientes pediátricos, adultos jóvenes y adultos mayores
diagnosticados con linfoma de Hodgkin. En relación con los subtipos histológicos, se observó
un predominio del linfoma de Hodgkin clásico, particularmente de los subtipos
de celularidad mixta y esclerosis nodular.
En cuanto a los métodos empleados para la detección del virus de Epstein-Barr, la
mayoría de los estudios utilizaron hibridación in situ para EBER, seguida de técnicas
de inmunohistoquímica y, en menor proporción, métodos moleculares como la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR).
Tabla 1 Análisis comparativo entre guías sobre tratamiento.
Categoría
Guía MSP – Ecuador
Guía NCI – PDQ®
1
Tratamiento en estadios
tempranos (I–II): Quimioterapia
combinada con esquema ABVD
asociada a radioterapia de campo
comprometido.
Tratamiento en estadios
tempranos (I–II): ABVD por ciclos
cortos con o sin radioterapia;
posibilidad de omitir radioterapia si
PET es negativa.
2
Tratamiento en estadios
tempranos desfavorables: ABVD
con mayor número de ciclos más
radioterapia adyuvante.
Tratamiento en estadios
tempranos desfavorables: ABVD
o BEACOPP modificado;
radioterapia selectiva según
respuesta metabólica.
3
Tratamiento en estadios
avanzados (III–IV): Quimioterapia
sistémica con ABVD como esquema
estándar; radioterapia solo en caso
de masa residual.
Tratamiento en estadios
avanzados (III–IV): ABVD, BV-AVD
o N-AVD; radioterapia únicamente
si persiste enfermedad activa.
4
Tratamiento de recaída o
refractariedad: Quimioterapia de
rescate y referencia a centros
especializados; trasplante en casos
seleccionados.
Tratamiento de recaída o
refractariedad: Quimioterapia de
rescate seguida de trasplante
autólogo de células madre e
inmunoterapia.
5
Uso de terapias
innovadoras: No se incluye de
forma rutinaria inmunoterapia ni
terapias dirigidas.
Uso de terapias innovadoras:
Inmunoterapia
con nivolumab o pembrolizumab y
terapias dirigidas
como brentuximab vedotina.
Fuente: Ministerio de Salud Pública del Ecuador. National Cancer Institute.
El análisis de ambas guías muestra diferencias relevantes en la incorporación de terapias
innovadoras. Principalmente las recomendaciones del MSP del Ecuador mantiene un enfoque
centrado en quimioterapia convencional y radioterapia, por otro lado, las guías del Instituto
Nacional del Cáncer incluyen inmunoterapia basada en inhibidores de PD-1 y terapias
dirigidas como brentuximab vedotina, reflejando la evolución reciente del tratamiento del
linfoma de Hodgkin.
Asociación entre el virus de Epstein-Barr y el linfoma de Hodgkin.
La evidencia analizada mostró una asociación consistente entre la presencia del virus de
Epstein-Barr y el linfoma de Hodgkin clásico en el 75% de los casos. La detección del genoma
viral en las células de Reed-Sternberg fue reportada con mayor frecuencia en los subtipos
de celularidad mixta (40-70%) y depleción linfocitaria (50- 80%). Asimismo, los estudios
incluidos evidenciaron variaciones geográficas significativas en la prevalencia de casos EBV
positivos, observándose proporciones más elevadas en países en desarrollo (60-80%). De
manera similar, se identificó una mayor frecuencia de positividad para EBV en grupos etarios
extremos, particularmente en población pediátrica y en adultos mayores.
Tabla 2 Factores de riesgo asociados al linfoma de Hodgkin.
Categoría
Factor de riesgo
Descripción
1
Infección por virus
Epstein-Barr
Asociada a alteraciones
linfocitarias
2
Edad
Mayor incidencia en jóvenes y
adultos mayores
3
Inmunosupresión
VIH u otras condiciones
4
Antecedentes
familiares
Riesgo aumentado
Fuente: Organización Mundial de la Salud; Cancer.gov.
La tabla 3 evidencia que el desarrollo del linfoma de Hodgkin está influenciado por
múltiples factores. Entre los más relevantes se encuentran la infección por el EBV, la edad, la
inmunosupresión y los antecedentes familiares, lo que resalta la participación de factores
infecciosos, inmunológicos y genéticos en la patogénesis de la enfermedad.
Hallazgos fisiopatológicos asociados a EBV.
Los estudios incluidos describieron de forma consistente la expresión de proteínas
virales latentes del virus de Epstein-Barr, principalmente LMP1, LMP2A y EBNA1, en las
células tumorales del linfoma de Hodgkin. Estos hallazgos se asociaron con la activación de
diversas vías de señalización celular implicadas en la supervivencia celular, la proliferación
tumoral y la evasión de la respuesta inmunitaria.
De manera concordante, varios estudios señalaron la interacción del virus con el
microambiente tumoral, caracterizada por la modulación de citocinas y la infiltración de células
inflamatorias, lo que se relaciona con la persistencia del clon tumoral y la progresión de la
enfermedad.
Riesgo de sesgo y limitaciones metodológicas.
La evaluación global de los estudios incluidos evidenció un riesgo de sesgo variable,
principalmente asociado al diseño retrospectivo de muchas investigaciones, a la
heterogeneidad en los métodos de detección del virus de Epstein-Barr y a las diferencias en
los criterios diagnósticos y de clasificación histológica empleados. Estas limitaciones
metodológicas deben ser consideradas al interpretar los resultados de la presente revisión
sistemática.
Implicaciones clínicas y pronósticas.
En relación con las implicaciones clínicas, los resultados mostraron que el estado EBV
positivo se asoció con características clínicas diferenciadas según la edad y el contexto
geográfico. En adultos mayores, varios estudios reportaron una tendencia hacia un pronóstico
menos favorable, mientras que en adultos jóvenes la influencia del virus sobre la supervivencia
mostró resultados variables
DISCUSIÓN
La presente revisión sistemática analiza de manera integral la evidencia disponible sobre
la relación entre el linfoma de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr (EBV), permitiendo interpretar
los resultados obtenidos en base a lo fisiopatológico, lo clínico y lo epidemiológico descrito en
la literatura consultada. Los hallazgos muestran una relación constante entre la infección por
el EBV y el desarrollo del linfoma de Hodgkin, especialmente con el tipo clásico, observación
que coincide con lo reportado en múltiples investigaciones que mencionan al virus como un
factor etiológico relevante en un gran número de casos.
Uno de los aspectos más discutidos en los estudios empleados para esta revisión es la
detección del genoma del EBV en las células de Reed-Sternberg, particularmente en los
subtipos de celularidad mixta y depleción linfocitaria. Este hallazgo resulta coherente con lo
descrito por diversos autores, quienes reportan una mayor prevalencia de EBV positivo en
regiones en desarrollo y en grupos etarios vulnerables como los niños y los adultos mayores.
Estas diferencias geográficas y demográficas sugieren que los factores socioeconómicos,
ambientales e inmunológicos influyen directamente en la interacción entre el virus y el
huésped, reforzando la hipótesis de una etiopatogenia multifactorial del linfoma de Hodgkin.
Desde un punto de vista fisiopatológico, los resultados analizados muestran una clara
implicación de proteínas virales latentes del EBV, como LMP1, LMP2A y EBNA1, en la
activación de las vías de señalización celular clave, incluyendo NF-κB, JAK/STAT y PI3K/AKT.
Estas vías favorecen la proliferación celular, resistencia a la apoptosis y evasión de la
respuesta inmune, lo que coincide con los mecanismos oncogénicos descritos en la
literatura. La capacidad del EBV para ajustar el entorno del tumor mediante la secreción
de citocinas y quimiocinas también juega un papel importante en cómo avanza la
enfermedad, un punto que está respaldado por una gran cantidad de estudios experimentales
y clínicos.
Cuando se trata de los resultados clínicos y pronóstico, los estudios revisados muestran
una gran variedad de resultados, algunos autores mencionan que el estado de
EBV positivo hace referencia a un peor pronóstico, de manera especial para las personas
mayores, sin embargo, otros autores no han encontrado diferencias significativas en las tasas
de supervivencia, especialmente cuando se trata de adultos más jóvenes. Estas discrepancias
pueden ser atribuidas a la variabilidad en los diseños metodológicos, el tamaño de muestras,
los subtipos histopatológicos observados y los tratamientos aplicados. Esta variedad de
resultados constituye una limitación importante en la evidencia disponible y por tanto hace
difícil realizar un metaanálisis cuantitativo en la presente revisión.
No obstante, los resultados deben interpretarse con cautela debido a la heterogeneidad
metodológica de los estudios incluidos. Las diferencias en los métodos de detección viral,
criterios diagnósticos y diseños de investigación limitan la comparación directa entre los
hallazgos. Asimismo, el predominio de estudios retrospectivos puede producir sesgos que
afecten la estimación real del vínculo entre el EBV y el linfoma de Hodgkin.
Por último, esta revisión recalca la necesidad de continuar investigando la relación entre
este tipo de linfoma y el virus de Epstein-Barr, de mayor manera en
poblaciones subrepresentadas y mediante estudios prospectivos bien diseñados. Una mejor
comprensión del vínculo entre ambas podría llegar a tener implicaciones importantes en el
desarrollo de mejores estrategias diagnósticas, pronósticas y terapéuticas personalizadas a
cada paciente.
CONCLUSIONES
La evidencia científica analizada nos confirma que existe una relación
significativa entre el linfoma de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr, particularmente el
linfoma Hodgkin de tipo clásico y en ciertos subtipos histológicos como la celularidad mixta y
la depleción linfocitaria.
El virus de Epstein-Barr participa activamente en la fisiopatología del linfoma
de Hodgkin mediante la expresión de proteínas virales latentes que activan vías de
señalización celular involucradas en la proliferación tumoral, la inhibición de la apoptosis y la
evasión de la respuesta inmune. Del mismo modo, la interacción del EBV con el
microambiente tumoral genera un entorno inflamatorio que promueve la supervivencia de las
células neoplásicas, lo que refuerza la importancia del virus en la progresión de la
enfermedad.
Visto desde la epidemiología, la revisión nos confirma que la prevalencia del linfoma
de Hodgkin asociado a EBV varía según la región geográfica y el grupo etario, siendo mayor
en países en desarrollo y en poblaciones pediátricas y adultos mayores, lo que refleja la
influencia de factores ambientales, inmunológicos y socioeconómicos en la relación virus-
huésped.
El impacto del pronóstico del estado de EBV positivo es cambiante, por ende, va a
depender del contexto clínico y demográfico de cada paciente. Aunque algunos estudios
relacionan el EBV positivo con un pronóstico menos favorable, sobre todo en adultos mayores.
No obstante, otros no muestran diferencias significativas en la supervivencia, reflejando
la heterogeneidad de la evidencia disponible y con ello la necesidad de un
enfoque individualizado en la evaluación clínica.
En conjunto, esta revisión sistemática permite concluir que la comprensión de la relación
entre el linfoma de Hodgkin y el virus de Epstein-Barr resulta clave para profundizar en los
distintos mecanismos biológicos de la enfermedad y mejorar la interpretación de su
comportamiento clínico. La integración de los distintos aspectos fisiopatológicos,
epidemiológicos y pronósticos constituye una base sólida para orientar futuras
investigaciones con objetivo de mejorar el abordaje diagnóstico e implementar
abordajes terapéuticos personalizados y con ello se permita brindar un manejo efectivo del
linfoma de Hodgkin.
En conclusión, la mejora en la compresión de la relación entre el virus de Epstein-Barr y
el linfoma de Hodgkin han permitido identificar variedad de oportunidades terapéuticas
basadas en inmunoterapia y biomarcadores moleculares. Siendo así descubrimientos que
respaldan la necesidad de continuar desarrollando investigaciones que favorezcan estrategias
diagnósticas y terapéuticas centradas y personalizadas, aportando a una mejora en la calidad
de vida de los pacientes.
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Declaración de conflicto de interés
Las autoras declaran no tener conflictos de intereses.
Detallar la colaboración y contribución por autores en el manuscrito.
Los autores han participado en la construcción del documento en:
Conceptualización teórica: Deyna Flores, Vianka Delgado
Curación de datos: Deyna Flores, Melanie Santos
Análisis formal: Yuleidi Vera, Vianka Delgado
Investigación: Vianka Delgado, Deyna Flores, Melanie Santos, Yuleidi Vera
Metodología: Melanie Santos, Yuleidi Vera
Recursos: Yuleidi Vera, Deyna Flores
Software: Vianka Delgado, Melanie Santos
Validación: Deyna Flores, Yuleidi Vera, Melanie Santos, Vianka Delgado
Estilo y Redacción: Vianka Delgado
